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14.2 : Lymphocytes T et immunité cellulaire - Biologie

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Objectifs d'apprentissage

  • Décrire le processus de maturation des lymphocytes T et de sélection thymique
  • Expliquer les événements génétiques qui conduisent à la diversité des récepteurs des cellules T
  • Comparer et contraster les différentes classes et sous-types de cellules T en termes d'activation et de fonction
  • Expliquer le mécanisme par lequel les superantigènes effectuent une activation non régulée des lymphocytes T

Comme expliqué précédemment, les anticorps impliqués dans l'immunité humorale se lient souvent aux agents pathogènes et aux toxines avant qu'ils ne puissent se fixer et envahir les cellules hôtes. Ainsi, l'immunité humorale est principalement concernée par la lutte contre les agents pathogènes dans les espaces extracellulaires. Cependant, les agents pathogènes qui ont déjà pénétré les cellules hôtes sont largement protégés des défenses humorales médiées par les anticorps. L'immunité cellulaire, quant à elle, cible et élimine les agents pathogènes intracellulaires par l'action des lymphocytes T, ou cellules T (Figure (PageIndex{1})). Les cellules T jouent également un rôle plus central dans l'orchestration de la réponse immunitaire adaptative globale (humorale et cellulaire) ainsi que des défenses cellulaires de l'immunité innée.

Production et maturation de cellules T

Les lymphocytes T, comme tous les autres globules blancs impliqués dans l'immunité innée et adaptative, sont formés à partir de cellules souches hématopoïétiques (CSH) multipotentes dans la moelle osseuse. Cependant, contrairement aux globules blancs de l'immunité innée, les éventuelles cellules T se différencient d'abord en cellules souches lymphoïdes qui deviennent ensuite de petits lymphocytes immatures, parfois appelés lymphoblastes. Les premières étapes de différenciation se produisent dans la moelle osseuse rouge (Figure (PageIndex{2})), après quoi les lymphocytes T immatures pénètrent dans la circulation sanguine et se rendent au thymus pour les dernières étapes de maturation (Figure (PageIndex {3})). Une fois dans le thymus, les lymphocytes T immatures sont appelés thymocytes.

La maturation des thymocytes dans le thymus peut être divisée en trois étapes critiques de sélection positive et négative, collectivement appelées sélection thymique. La première étape de la sélection thymique se produit dans le cortex du thymus et implique le développement d'un récepteur fonctionnel des cellules T (TCR) qui est requis pour l'activation par les APC. Les thymocytes avec des TCR défectueux sont éliminés par sélection négative par induction de l'apoptose (mort cellulaire contrôlée programmée). La deuxième étape de la sélection thymique se produit également dans le cortex et implique la sélection positive des thymocytes qui interagiront de manière appropriée avec les molécules du CMH. Les thymocytes qui peuvent interagir de manière appropriée avec les molécules du CMH reçoivent une stimulation positive qui les déplace plus loin dans le processus de maturation, tandis que les thymocytes qui n'interagissent pas de manière appropriée ne sont pas stimulés et sont éliminés par apoptose. La troisième et dernière étape de la sélection thymique se produit à la fois dans le cortex et la moelle et implique une sélection négative pour éliminer les thymocytes auto-réactifs, ceux qui réagissent aux auto-antigènes, par apoptose. Cette dernière étape est parfois appelée tolérance centrale, car elle empêche les cellules T autoréactives d'atteindre la circulation sanguine et de provoquer potentiellement une maladie auto-immune, qui survient lorsque le système immunitaire attaque les cellules « soi » saines.

Malgré la tolérance centrale, certaines cellules T autoréactives s'échappent généralement du thymus et pénètrent dans la circulation sanguine périphérique. Par conséquent, une deuxième ligne de défense appelée tolérance périphérique est nécessaire pour protéger contre les maladies auto-immunes. La tolérance périphérique implique des mécanismes d'anergie et d'inhibition des cellules T autoréactives par les cellules T régulatrices. L'anergie fait référence à un état de non-réactivité à la stimulation antigénique. Dans le cas des cellules T auto-réactives qui s'échappent du thymus, l'absence d'un signal de co-stimulation essentiel requis pour l'activation provoque une anergie et empêche l'activation auto-immune. Les cellules T régulatrices participent à la tolérance périphérique en inhibant l'activation et la fonction des cellules T autoréactives et en sécrétant des cytokines anti-inflammatoires.

On ne comprend pas complètement quels événements dirigent spécifiquement la maturation des thymocytes en cellules T régulatrices. Les théories actuelles suggèrent que les événements critiques peuvent se produire au cours de la troisième étape de la sélection thymique, lorsque la plupart des cellules T auto-réactives sont éliminées. Les cellules T régulatrices peuvent recevoir un signal unique qui est inférieur au seuil requis pour les cibler pour la sélection négative et l'apoptose. Par conséquent, ces cellules continuent à mûrir puis sortent du thymus, armées pour inhiber l'activation des cellules T auto-réactives. Il a été estimé que les trois étapes de la sélection thymique éliminent 98% des thymocytes. Les 2 % restants qui sortent du thymus migrent à travers la circulation sanguine et le système lymphatique vers les sites des organes/tissus lymphoïdes secondaires, tels que les ganglions lymphatiques, la rate et les amygdales (Figure (PageIndex{3})), où ils attendent activation par la présentation d'antigènes spécifiques par les APC. Jusqu'à ce qu'elles soient activées, elles sont appelées cellules T naïves matures.

Exercice (PageIndex{1})

  1. Quels sites anatomiques sont impliqués dans la production et la maturation des lymphocytes T ?
  2. Quelles sont les trois étapes de la sélection thymique ?
  3. Pourquoi la tolérance centrale et la tolérance périphérique sont-elles importantes ? Qu'empêchent-ils ?

Récepteurs de cellules T

Pour les cellules T auxiliaires et les cellules T cytotoxiques, l'activation est un processus complexe qui nécessite les interactions de plusieurs molécules et l'exposition à des cytokines. Le récepteur des cellules T (TCR) est impliqué dans la première étape de la reconnaissance des épitopes pathogènes au cours du processus d'activation.

Le TCR appartient à la même famille de récepteurs que les anticorps IgD et IgM, les récepteurs antigéniques à la surface de la membrane des cellules B, et partage donc des éléments structuraux communs. Semblable aux anticorps, le TCR a une région variable et une région constante, et la région variable fournit le site de liaison à l'antigène (Figure (PageIndex{4})). Cependant, la structure du TCR est plus petite et moins complexe que les molécules d'immunoglobuline. Alors que les immunoglobulines ont quatre chaînes peptidiques et des structures en forme de Y, le TCR se compose de seulement deux chaînes peptidiques (chaînes α et β), qui couvrent toutes deux la membrane cytoplasmique de la cellule T.

Les TCR sont spécifiques d'un épitope, et il a été estimé que 25 millions de cellules T avec des TCR uniques de liaison aux épitopes sont nécessaires pour protéger un individu contre un large éventail d'agents pathogènes microbiens. Parce que le génome humain ne contient qu'environ 25 000 gènes, nous savons que chaque TCR spécifique ne peut pas être codé par son propre ensemble de gènes. Cela soulève la question de savoir comment une population aussi vaste de cellules T avec des millions de TCR spécifiques peut être atteinte. La réponse est un processus appelé réarrangement génétique, qui se produit dans le thymus lors de la première étape de la sélection thymique.

Les gènes qui codent pour les régions variables du TCR sont divisés en segments de gènes distincts appelés segments variables (V), de diversité (D) et de jonction (J). Les segments de gènes associés à la chaîne du TCR consistent en 70 V différents ou plus?? segments et 61 J différents?? segments. Les segments de gènes associés à la chaîne du TCR sont constitués de 52 V différents?? segments, deux D différents?? segments, et 13 différents J?? segments. Au cours du développement du TCR fonctionnel dans le thymus, un réarrangement génétique dans une cellule T rassemble un V?? segment et un J?? segment à coder pour la région variable de la chaîne . De même, le réarrangement génétique apporte l'un des V?? segments avec l'un des D?? segments et l'un des J?? segments à coder pour la région variable de la chaîne . Toutes les combinaisons possibles de réarrangements entre différents segments de V, D et J fournissent la diversité génétique requise pour produire des millions de TCR avec des régions variables uniques spécifiques à un épitope.

Exercice (PageIndex{2})

  1. Quelles sont les similitudes et les différences entre les TCR et les immunoglobulines ?
  2. Quel processus est utilisé pour fournir des millions de sites de liaison TCR uniques ?

Classes de cellules T

Les cellules T peuvent être classées en trois classes distinctes : les cellules T auxiliaires, les cellules T régulatrices et les cellules T cytotoxiques. Ces classes sont différenciées en fonction de leur expression de certaines molécules de surface, de leur mode d'activation et de leurs rôles fonctionnels dans l'immunité adaptative (Tableau (PageIndex{1})).

Toutes les cellules T produisent des molécules de cluster de différenciation (CD), des glycoprotéines de surface cellulaire qui peuvent être utilisées pour identifier et distinguer les différents types de globules blancs. Bien que les cellules T puissent produire une variété de molécules CD, CD4 et CD8 sont les deux plus importantes utilisées pour la différenciation des classes. Les cellules T auxiliaires et les cellules T régulatrices sont caractérisées par l'expression de CD4 à leur surface, tandis que les cellules T cytotoxiques sont caractérisées par l'expression de CD8.

Les classes de cellules T peuvent également être distinguées par les molécules spécifiques du CMH et les APC avec lesquelles elles interagissent pour l'activation. Les lymphocytes T auxiliaires et les lymphocytes T régulateurs ne peuvent être activés que par des APC présentant des antigènes associés au CMH II. En revanche, les cellules T cytotoxiques reconnaissent les antigènes présentés en association avec le CMH I, soit par des APC, soit par des cellules nucléées infectées par un pathogène intracellulaire.

Les différentes classes de cellules T jouent également des rôles fonctionnels différents dans le système immunitaire. Les cellules T auxiliaires servent d'orchestrateurs centraux qui aident à activer et à diriger les fonctions de l'immunité humorale et cellulaire. De plus, les cellules T auxiliaires améliorent les fonctions de destruction des agents pathogènes des macrophages et des cellules NK de l'immunité innée. En revanche, le rôle principal des cellules T régulatrices est d'empêcher les réponses immunitaires indésirables et potentiellement dommageables. Leur rôle dans la tolérance périphérique, par exemple, protège contre les maladies auto-immunes, comme discuté précédemment. Enfin, les cellules T cytotoxiques sont les principales cellules effectrices de l'immunité cellulaire. Ils reconnaissent et ciblent les cellules qui ont été infectées par des agents pathogènes intracellulaires, détruisant les cellules infectées ainsi que les agents pathogènes à l'intérieur.

Tableau (PageIndex{1}) : Classes de cellules T

ClasserMolécules CD de surfaceActivationLes fonctions
Cellules T auxiliairesCD4APC présentant des antigènes associés au CMH IIOrchestrer l'immunité humorale et cellulaire
Impliqué dans l'activation des macrophages et des cellules NK
Cellules T régulatricesCD4APC présentant des antigènes associés au CMH IIImpliqué dans la tolérance périphérique et la prévention des réponses auto-immunes
Cellules T cytotoxiquesCD8APC ou cellules nucléées infectées présentant des antigènes associés au CMH IDétruire les cellules infectées par des agents pathogènes intracellulaires

Exercice (PageIndex{3})

  1. Quelles sont les fonctions uniques des trois classes de cellules T ?
  2. Quelles cellules T peuvent être activées par des antigènes présentés par des cellules autres que les APC ?

Activation et différenciation des cellules T auxiliaires

Les cellules T auxiliaires ne peuvent être activées que par des APC présentant des épitopes étrangers traités en association avec le CMH II. La première étape du processus d'activation est la reconnaissance par le TCR de l'épitope étranger spécifique présenté dans la fente de liaison à l'antigène du CMH II. La deuxième étape implique l'interaction du CD4 sur la cellule T auxiliaire avec une région de la molécule MHC II séparée de la fente de liaison à l'antigène. Cette seconde interaction ancre le complexe MHC II-TCR et garantit que le lymphocyte T auxiliaire reconnaît à la fois l'épitope étranger (« non soi ») et l'antigène « soi » de l'APC ; les deux reconnaissances sont nécessaires pour l'activation de la cellule. Dans la troisième étape, l'APC et la cellule T sécrètent des cytokines qui activent la cellule T auxiliaire. La cellule T auxiliaire activée prolifère ensuite, se divisant par mitose pour produire des cellules T auxiliaires clonales naïves qui se différencient en sous-types avec différentes fonctions (Figure (PageIndex{5})).

Les cellules T auxiliaires activées peuvent se différencier en l'un des quatre sous-types distincts, résumés dans le tableau (PageIndex{2}). Le processus de différenciation est dirigé par des cytokines sécrétées par APC. Selon les cytokines sécrétées par l'APC qui interagissent avec une cellule T auxiliaire activée, la cellule peut se différencier en une cellule T auxiliaire 1 (TH1) cellule, un T helper 2 (TH2) cellule, ou une cellule T auxiliaire de mémoire. Les deux types de cellules T auxiliaires sont des cellules effectrices à durée de vie relativement courte, ce qui signifie qu'elles remplissent diverses fonctions de la réponse immunitaire immédiate. En revanche, les cellules T auxiliaires de mémoire ont une durée de vie relativement longue ; ils sont programmés pour « se souvenir » d'un antigène ou d'un épitope spécifique afin de créer une réponse secondaire rapide et forte aux expositions ultérieures.

THLes cellules 1 sécrètent leurs propres cytokines qui sont impliquées dans la stimulation et l'orchestration d'autres cellules impliquées dans l'immunité adaptative et innée. Par exemple, ils stimulent les cellules T cytotoxiques, améliorant leur destruction des cellules infectées et favorisant la différenciation en cellules T cytotoxiques à mémoire. THLes cellules 1 stimulent également les macrophages et les neutrophiles pour qu'ils deviennent plus efficaces dans leur destruction des bactéries intracellulaires. Ils peuvent également stimuler les cellules NK à devenir plus efficaces pour tuer les cellules cibles.

THLes cellules 2 jouent un rôle important dans l'orchestration de la réponse immunitaire humorale grâce à leur sécrétion de cytokines qui activent les cellules B et dirigent la différenciation des cellules B et la production d'anticorps. Diverses cytokines produites par TH2 cellules orchestrent la commutation de classe d'anticorps, ce qui permet aux cellules B de basculer entre la production d'IgM, d'IgG, d'IgA et d'IgE selon les besoins pour exécuter des fonctions d'anticorps spécifiques et pour fournir des réponses immunitaires humorales spécifiques aux agents pathogènes.

Un troisième sous-type de cellules T auxiliaires appelées TH17 cellules ont été découvertes grâce à des observations selon lesquelles l'immunité à certaines infections n'est pas associée à TH1 ou TH2 cellules. TH17 cellules et les cytokines qu'elles produisent semblent être spécifiquement responsables de la défense de l'organisme contre les infections cutanéo-muqueuses chroniques. Les patients qui n'ont pas suffisamment de TH17 cellules dans la muqueuse (par exemple, les patients VIH) peuvent être plus sensibles à la bactériémie et aux infections gastro-intestinales.1

Tableau (PageIndex{2}) : sous-types de cellules T auxiliaires
Sous-typeLes fonctions
TH1 cellulesStimuler les cellules T cytotoxiques et produire des cellules T cytotoxiques à mémoire
Stimuler les macrophages et les neutrophiles (PMN) pour une destruction intracellulaire plus efficace des agents pathogènes
Stimuler les cellules NK pour tuer plus efficacement
TH2 cellulesStimuler l'activation et la différenciation des cellules B en plasmocytes et en cellules B mémoire
Commutation directe de classe d'anticorps dans les cellules B
TH17 cellulesStimuler l'immunité contre des infections spécifiques telles que les infections cutanéo-muqueuses chroniques
Cellules T auxiliaires de mémoire« Se souvenir » d'un agent pathogène spécifique et mettre en place une réponse secondaire forte et rapide lors d'une nouvelle exposition

Activation et différenciation des cellules T cytotoxiques

Les cellules T cytotoxiques (également appelées lymphocytes T cytotoxiques ou CTL) sont activées par les APC selon un processus en trois étapes similaire à celui des cellules T auxiliaires. La principale différence est que l'activation des cellules T cytotoxiques implique la reconnaissance d'un antigène présenté avec le CMH I (par opposition au CMH II) et l'interaction de CD8 (par opposition au CD4) avec le complexe récepteur. Après la co-reconnaissance réussie de l'épitope étranger et de l'auto-antigène, la production de cytokines par l'APC et la cellule T cytotoxique activent la prolifération et la différenciation clonales. Les cellules T cytotoxiques activées peuvent se différencier en cellules T cytotoxiques effectrices qui ciblent les agents pathogènes à détruire ou en cellules mémoires prêtes à répondre aux expositions ultérieures.

Comme indiqué, la prolifération et la différenciation des cellules T cytotoxiques sont également stimulées par les cytokines sécrétées par TH1 cellules activées par le même épitope étranger. La co-stimulation qui vient de ces TH1 cellules est fournie par les cytokines sécrétées. Bien qu'il soit possible que l'activation des cellules T cytotoxiques se produise sans stimulation de TH1 cellules, l'activation n'est pas aussi efficace ou durable.

Une fois activées, les cellules T cytotoxiques servent de cellules effectrices de l'immunité cellulaire, reconnaissant et tuant les cellules infectées par des agents pathogènes intracellulaires par un mécanisme très similaire à celui des cellules NK. Cependant, alors que les cellules NK reconnaissent des signaux non spécifiques de stress cellulaire ou d'anomalie, les cellules T cytotoxiques reconnaissent les cellules infectées grâce à la présentation d'antigènes d'épitopes spécifiques du pathogène associés au CMH I. Une fois qu'une cellule infectée est reconnue, le TCR de la cellule T cytotoxique se lie au épitope et libère de la perforine et des granzymes qui détruisent la cellule infectée (Figure (PageIndex{6})). La perforine est une protéine qui crée des pores dans la cellule cible, et les granzymes sont des protéases qui pénètrent dans les pores et induisent l'apoptose. Ce mécanisme de mort cellulaire programmée est un moyen contrôlé et efficace de détruire et d'éliminer les cellules infectées sans libérer les agents pathogènes à l'intérieur pour infecter les cellules voisines, comme cela pourrait se produire si les cellules infectées étaient simplement lysées.

Dans cette vidéo, vous pouvez voir une cellule T cytotoxique induisant l'apoptose dans une cellule cible.

Exercice (PageIndex{4})

  1. Comparer et contraster l'activation des cellules T auxiliaires et des cellules T cytotoxiques.
  2. Quelles sont les différentes fonctions des sous-types de cellules T auxiliaires ?
  3. Quel est le mécanisme de destruction médiée par les CTL des cellules infectées ?

Superantigènes et activation non régulée des cellules T

Lorsque l'activation des lymphocytes T est contrôlée et régulée, le résultat est une réponse protectrice efficace pour lutter contre les infections. Cependant, si l'activation des lymphocytes T n'est pas régulée et excessive, le résultat peut être mortel. Certains agents pathogènes bactériens et viraux produisent des toxines connues sous le nom de superantigènes qui peuvent déclencher une telle réponse non régulée. Les superantigènes bactériens connus comprennent la toxine du syndrome de choc toxique (TSST), les entérotoxines staphylococciques, les toxines pyrogènes streptococciques, le superantigène streptococcique et l'exotoxine mitogène streptococcique. Les virus connus pour produire des superantigènes comprennent le virus d'Epstein-Barr (herpèsvirus humain 4), le cytomégalovirus (herpèsvirus humain 5) et d'autres.

Le mécanisme d'activation des cellules T par les superantigènes implique leur liaison simultanée aux molécules MHC II des APC et à la région variable de la chaîne β du TCR. Cette liaison se produit en dehors de la fente de liaison à l'antigène du CMH II, de sorte que le superantigène se pontera et activera le CMH II et le TCR sans reconnaissance d'épitope étranger spécifique (Figure (PageIndex{7})). Le résultat est une libération excessive et incontrôlée de cytokines, souvent appelée tempête de cytokines, qui stimule une réponse inflammatoire excessive. Cela peut entraîner une baisse dangereuse de la pression artérielle, un choc, une défaillance multiviscérale et potentiellement la mort.

Exercice (PageIndex{5})

  1. Quels sont les exemples de superantigènes ?
  2. Comment un superantigène active-t-il une cellule T auxiliaire ?
  3. Quel effet a un superantigène sur une cellule T ?

Superantigènes

Melissa, une femme de 22 ans par ailleurs en bonne santé, est amenée aux urgences par son petit ami inquiet. Elle se plaint d'une forte fièvre, de vomissements, de diarrhée et de douleurs musculaires. Lors de son premier entretien, elle dit au médecin traitant qu'elle est sous contraception hormonale et qu'elle en est également à deux jours de la période de menstruation de son cycle. Elle ne prend aucun autre médicament et n'abuse pas de drogues ou d'alcool. Elle n'est pas fumeuse. Elle n'est pas diabétique et n'a actuellement aucune infection d'aucune sorte à sa connaissance.

En attendant dans la salle d'urgence, la tension artérielle de Melissa commence à chuter de façon spectaculaire et son état mental se détériore jusqu'à la confusion générale. Le médecin pense qu'elle souffre probablement du syndrome de choc toxique (SCT). Le SCT est causé par la toxine TSST-1, un superantigène associé à Staphylococcus aureus, et une mauvaise utilisation des tampons est une cause fréquente d'infections conduisant au SCT. Le superantigène stimule de manière inappropriée l'activation généralisée des cellules T et la libération excessive de cytokines, entraînant une réponse inflammatoire massive et systémique qui peut être fatale.

Des écouvillonnages vaginaux ou cervicaux peuvent être effectués pour confirmer la présence du microbe, mais ces tests ne sont pas essentiels à effectuer en fonction des symptômes et des antécédents médicaux de Melissa. Le médecin prescrit une réhydratation, un traitement de soutien et des antibiotiques pour endiguer l'infection bactérienne. Elle prescrit également des médicaments pour augmenter la tension artérielle de Melissa. Melissa passe trois jours à l'hôpital pour suivre un traitement ; en outre, sa fonction rénale est surveillée en raison du risque élevé d'insuffisance rénale associé au SCT. Après 72 heures, Melissa est suffisamment bien pour être déchargée pour continuer sa convalescence à la maison.

Exercice (PageIndex{6})

En quoi une antibiothérapie aiderait-elle à combattre un superantigène ?

Focus clinique : partie 2

Les ganglions lymphatiques enflés, l'abdomen et la rate d'Olivia suggèrent une forte réponse immunitaire à une infection systémique en cours. De plus, la petite Olivia hésite à tourner la tête et semble souffrir de graves douleurs au cou. Le médecin demande une formule sanguine complète, une hémoculture et une ponction lombaire. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) obtenu apparaît trouble et est ensuite évalué par l'évaluation de la coloration de Gram et la culture pour les agents pathogènes bactériens potentiels. La formule sanguine complète indique un nombre élevé de globules blancs dans le sang d'Olivia. Les augmentations de globules blancs sont enregistrées à 28,5 K/µL (plage normale : 6,0 à 17,5 K/µL). Le pourcentage de neutrophiles a été enregistré à 60 % (intervalle normal : 23 à 45 %). Les taux de glucose dans le LCR ont été enregistrés à 30 mg/100 ml (plage normale : 50-80 mg/100 ml). Le nombre de globules blancs dans le LCR était de 1 163/mm3 (plage normale : 5-20/mm3).AutoNum" modèle (de préférence à la fin) à la page.

Exercice (PageIndex{7})

  1. Sur la base de ces résultats, avez-vous un diagnostic préalable ?
  2. Quel est le traitement recommandé sur la base de ce diagnostic préliminaire ?

Concepts clés et résumé

  • Les lymphocytes T immatures sont produits dans la moelle osseuse rouge et voyagent jusqu'au thymus pour y mûrir.
  • Sélection thymique est un processus en trois étapes de sélection négative et positive qui détermine quelles cellules T mûriront et sortiront du thymus dans la circulation sanguine périphérique.
  • Tolérance centrale implique une sélection négative de cellules T autoréactives dans le thymus, et périphérique toléranceimplique anergie et cellules T régulatrices qui empêchent les réponses immunitaires auto-réactives et l'auto-immunité.
  • Les TCR est de structure similaire aux immunoglobulines, mais moins complexe. Des millions de TCR uniques de liaison aux épitopes sont codés par un processus de réarrangement génétique des segments de gènes V, D et J.
  • Les cellules T peuvent être divisées en trois classes—cellules T auxiliaires, cellules T cytotoxiques, et cellules T régulatrices—sur la base de leur expression de CD4 ou CD8, les molécules du CMH avec lesquelles ils interagissent pour l'activation, et leurs fonctions respectives.
  • Les cellules T auxiliaires activées se différencient en TH1, TH2, TH17, ou sous-types de cellules T mémoire. La différenciation est dirigée par les cytokines spécifiques auxquelles elles sont exposées. TH1, TH2, et TH17 remplissent différentes fonctions liées à la stimulation des défenses immunitaires adaptatives et innées. Les cellules T mémoire sont des cellules à longue durée de vie qui peuvent réagir rapidement aux expositions secondaires.
  • Une fois activées, les cellules T cytotoxiques ciblent et tuent les cellules infectées par des agents pathogènes intracellulaires. La destruction nécessite la reconnaissance d'épitopes pathogènes spécifiques présentés à la surface cellulaire à l'aide de molécules du CMH I. Le meurtre est médié par perforine et granzymes qui induisent l'apoptose.
  • Superantigènes sont des protéines bactériennes ou virales qui provoquent une activation non spécifique des cellules T auxiliaires, conduisant à une libération excessive de cytokines (tempête de cytokines) et une réponse inflammatoire systémique potentiellement mortelle.

Notes de bas de page

  1. Blaschitz C., Raffatellu M. "Les cytokines Th17 et la barrière muqueuse intestinale." J Clin Immunol. mars 2010 ; 30(2):196-203. doi: 10.1007/s10875-010-9368-7.

Sous-ensembles de lymphocytes T dans l'immunité contre le cancer : amis ou ennemis

Bien que la thérapie immunitaire s'avère être un succès dans plusieurs types de cancer, seul un groupe de patients semble répondre au blocage des points de contrôle immunitaire, notamment PD-1 et CTLA-4. Une meilleure compréhension des composants cruciaux de l'immunité contre le cancer est donc nécessaire. Les lymphocytes T, un élément clé, se trouvent dans le microenvironnement tumoral et semblent essentiels pour déterminer l'efficacité de la surveillance immunitaire. Dans cette revue, nous décrirons les rôles pro et antitumoraux des principaux sous-ensembles de cellules T dans des tissus cancéreux distincts. Le rôle central des sous-ensembles principalement antitumoraux, les cellules T cytotoxiques et les cellules Th1, sera défini. Par la suite, nous indiquerons comment d'autres sous-ensembles, y compris les cellules régulatrices Th2, Th17 et T, présentent des rôles ambivalents. Nous décrirons également le rôle émergent et favorable des cellules Th9 dans l'immunité contre le cancer. En parallèle, nous passerons en revue les principaux mécanismes par lesquels ces cellules fonctionnent et identifierons des voies, qui pourraient être utilisées comme cibles thérapeutiques potentielles afin d'avoir un impact positif sur la réponse immunitaire et d'améliorer les résultats cliniques des patients.

Mots clés: Les lymphocytes T cancéreux sous-ensembles de la réponse immunitaire des résultats cliniques.


T Biologie des cellules folliculaires auxiliaires : une décennie de découvertes et de maladies

Aider les lymphocytes B et les réponses en anticorps est une fonction majeure des lymphocytes T CD4 +. Cela fait 10 ans depuis la publication de Bcl6 en tant que facteur de transcription définissant la lignée pour la différenciation des assistants folliculaires T (Tfh) et l'exigence des cellules Tfh en tant que sous-ensemble spécialisé de cellules CD4 + T nécessaires pour les centres germinatifs (les sites microanatomiques de B mutation cellulaire et maturation de l'affinité des anticorps) et les réponses des cellules B associées. On a beaucoup appris sur les cellules Tfh au cours des 10 dernières années, en particulier en ce qui concerne leur rôle dans un éventail surprenant de maladies. Les progrès dans la compréhension de la différenciation et de la fonction des cellules Tfh sont discutés, tout comme la compréhension des cellules Tfh dans les maladies infectieuses, les vaccins, les maladies auto-immunes, les allergies, l'athérosclérose, les greffes d'organes et le cancer. Cela inclut une discussion sur les cellules Tfh dans le système immunitaire humain. Sur la base des découvertes à ce jour, la prochaine décennie de recherche Tfh réserve sûrement bien d'autres surprises. RÉSUMÉ VIDÉO.


Les cellules auxiliaires folliculaires T à longue durée de vie conservent leur plasticité et aident à maintenir l'immunité humorale

Les cellules T mémoire CD4 + jouent un rôle important dans l'immunité protectrice et sont une cible clé dans le développement de vaccins. De nombreuses études se sont concentrées sur la mémoire centrale T (Tcm), alors que l'existence et la signification fonctionnelle d'un assistant folliculaire T à longue durée de vie (Tfh) les cellules sont controversées. Ici, nous montrons que Tfh les cellules sont très sensibles à la mort cellulaire induite par le NAD (NICD) lors de l'isolement des tissus, ce qui conduit à leur sous-représentation dans les études antérieures. Le blocus NICD révèle la persistance d'abondants Tfh cellules avec une expression élevée de la marque Tfh marqueurs jusqu'à au moins 400 jours après l'infection, date à laquelle Tcm les cellules ne sont plus trouvées. À l'aide d'ARN-seq à cellule unique, nous démontrons que T à longue durée de viefh les cellules sont transcriptionnellement distinctes de Tcm les cellules, maintiennent la tige et l'expression des gènes d'auto-renouvellement, et, contrairement à Tcm cellules, sont multipotentes après rappel. Au niveau des protéines, nous montrons que le récepteur du folate 4 (FR4) discrimine de manière robuste le T à longue durée de vie.fh cellules de Tcm cellules. De façon inattendue, T à longue durée de viefh les cellules expriment simultanément une signature glycolytique distincte similaire aux cellules immunitaires entraînées, y compris une expression élevée des gènes régulés par mTOR, HIF-1 et cAMP. Une perturbation tardive de la glycolyse/signalisation ICOS conduit à Tfh déplétion cellulaire concomitante à une diminution des plasmocytes spléniques et des titres d'anticorps circulants, démontrant à la fois une régulation homéostatique unique de Tfh et leur fonction soutenue pendant la phase de mémoire de la réponse immunitaire. Ces résultats mettent en évidence l'hétérogénéité métabolique sous-jacente à des sous-ensembles distincts de cellules T à longue durée de vie et établissent Tfh comme cible attractive pour l'induction d'une immunité adaptative durable.


Lymphocytes T (cellules T)

Ontogénie

Le processus de développement et de maturation des cellules T chez les mammifères commence avec les cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans le foie fœtal et plus tard dans la moelle osseuse où les CSH se différencient en progéniteurs multipotents. Un sous-ensemble de progéniteurs multipotents initie la transcription des gènes 1 et 2 d'activation de la recombinaison (RAG 1 et RAG2) et devient des progéniteurs multipotents amorcés par les lymphoïdes, puis des progéniteurs lymphoïdes communs (CLP). Seul un petit sous-ensemble de cellules pluripotentes migre vers le thymus et se différencie en progéniteurs thymiques précoces (ETP). Le thymus ne contient pas de progéniteurs qui se renouvellent automatiquement et, par conséquent, la thymopoïèse à long terme dépend du recrutement de progéniteurs qui s'installent dans le thymus tout au long de la vie de l'individu (1). Ces progéniteurs doivent entrer dans le thymus pour se reprogrammer progressivement en cellules T pleinement matures et fonctionnelles. Les étapes de développement distinctes des cellules T, comme illustré à la figure 1, sont coordonnées avec la migration des thymocytes en développement vers des niches spécifiques dans le thymus qui fournissent les facteurs spécifiques au stade nécessaires à une différenciation plus poussée.

Figure 1

Vue d'ensemble du développement et de la maturation des cellules T. Adapté de Rothenberg et al. (4). Abréviations. HSC: Cellules souches hématopoïétiques, CLP: Progéniteurs lymphoïdes communs, ETP: Progéniteurs thymiques précoces, DN: Double négation DP: Double positif, SP: Simple positif, (plus. )

Les ETP sont multipotentes et peuvent générer des cellules T, des cellules B, des cellules tueuses naturelles (NK), des cellules myéloïdes et des cellules dendritiques (DC). Les ETP représentent un sous-ensemble petit et hétérogène, ont la capacité de proliférer massivement et peuvent être identifiés par le phénotype Lin low , CD25 − , Kit high ainsi que par leur expression de Flt3, CD24 et CCR9 (1). Ces cellules, attirées par les chimiokines CCL19 et CCL21, pénètrent dans le thymus par la jonction cortico-médullaire. Dans le stroma du thymus, l'ETP rencontre un grand nombre de ligands pour les récepteurs Notch ainsi que des facteurs de croissance tels que Kit-ligand et IL-7 qui déclenchent et soutiennent la différenciation et la prolifération de ces cellules dans les stades initiaux de T Développement cellulaire (2). De plus, l'expression des récepteurs Notch-1 et leur interaction avec des ligands de type Delta est essentielle pour la différenciation des lymphocytes T dans le thymus et pour l'inhibition du développement de la lignée non-T Cell (3).

Dans le cortex thymique, l'ETP se différencie en cellules doublement négatives (DN) qui n'expriment ni CD4 ni CD8 (c'est-à-dire CD4 − et CD8 −). Certains auteurs considèrent l'ETP comme une cellule DN1 qui se différencie ensuite en DN2 lorsqu'elle acquiert les récepteurs CD25+ et CD44+. À ce stade de développement, les cellules perdent le potentiel B et commencent à exprimer des protéines qui sont essentielles pour le réarrangement ultérieur des gènes du récepteur des cellules T (TCR), telles que RAG1 et RAG2. Ils commencent également à exprimer des protéines nécessaires à l'assemblage et à la signalisation du TCR sous forme de chaînes CD3, de kinases et de phosphatases telles que LCK, ZAP70 et LAT (4). Les cellules DN3 peuvent emprunter deux voies de différenciation divergentes. Une cellule peut soit exprimer les chaînes αβ du TCR et suivre le processus de sélection pour générer des cellules T CD4+ ou CD8+ soit exprimer les chaînes γδ pour générer une sous-population de lymphocytes γδ avec des caractéristiques fonctionnelles particulières (5,6) (tableau 1).

Tableau 1

Caractéristiques des cellules T αβ et des cellules T γδ.

L'expression de la chaîne β du TCR, au stade DN3, cascade l'expression simultanée des molécules CD4 et CD8 et ainsi, les cellules se transforment en double positif (DP), ce qui constitue la plus grande population de cellules dans le thymus ( 4,7). At this stage of maturation, the DP cells enter a control point known as positive selection to select the cells with functional TCRs that bind to self-peptides with intermediate affinity and avidity. For this, the epithelial cells of the thymic cortex “mettre the DP cells to the test” by presenting their own peptides in the context of the class I (HLA-I) and class II (HLA-II) HLA molecules. Only a fraction (1%-5%) of the DP cells, that express a TCR with intermediate affinity for these Ags persists by survival signals. DP cells incapable of binding HLA-I or HLA-II undergo apoptosis. Positive selection allows the differentiation of the DP thymocytes towards a single positive (SP) population that is restricted to HLA (i.e., DP cells that recognize HLA-I differentiate into CD4 − CD8 + and those that recognize HLA-II differentiate into CD4 + CD8 − ) (8, 9). Subsequently, SP cells enter the medulla of the thymus where a second control point known as negative selection se déroule. At the medulla, positively selected thymocytes are exposed to a diverse set of self-antigens presented by medullary thymic epithelial cells (mTEC) and DC. mTECs use a special epigenetic mechanism to give rise to what is often referred to as promiscuous gene expression which contributes to the low expression of many genes including tissue-restricted self-antigens. SP cells with a high affinity or avidity for binding self peptides presented on HLA-I or HLA-II are eliminated by apoptosis, thus assuring the destruction of potentially autoreactive cells (9). Cells that survive negative selection mature and become naïve T Cells given the fact that they have not been primed by Ag for which they express a specific TCR. Naïve T Cells leave the thymus and migrate continuously to the secondary lymphoid organs to be primed and differentiate into effector cells with specialized phenotypes.

T cell receptor (TCR) complex

During the maturation process, T Cells acquire a receptor called TCR that recognizes a specific Ag. TCR is a multiprotein complex composed of two variable antigen-binding chains, αβ or γδ, which are associated with invariant accessory proteins (CD3γε, CD3δε, and CD247 ζζ chains) that are required for initiating signaling when TCR binds to an Ag (10).

The αβ-TCR does not recognize Ag in its natural form but recognizes linear peptides which have been processed and presented in the HLA-I or HLA-II context. The peptides presented by HLA-I molecules are small (8� aminoacids) and have an intracellular origin while those presented by HLA-II molecules are longer (13� aminoacids) and are generally of extracellular origin. Nevertheless, the αβ-TCR of NKT cells and the γδ-TCR can recognize glycolipids and phospholipids presented by CD1 molecules.

TCR α and β chains are very polymorphic, which favors the recognition of a great diversity of peptides. Each chain has a variable (V) and a constant domain (C) with a joining segment (J) that lies between them. The β chain also has an additional diversity segment (D). Each (V) domain has three hypervariable sectors known as CDR-1, -2, and -3 (complementarity-determining regions) and is capable of generating an inmense pool of combinations to produce different TCR specific for an Ag. CDR3α and β regions bind to the central region of the peptide presented. This region represents the most diverse region of the TCR and is considered to be the main determinant of specificity in Ag recognition. CDR1α and β also contribute to peptide recognition and bind to it through the amino and carboxy-terminal motifs respectively. TCR regions that come into contact with HLA mainly correspond to CDR-1 and CDR-2 (10). TCR associates with a molecule called CD3, which is composed of three different chains: gamma, delta, and epsilon γδε. These chains are associated as heterodimers γε and δε. TCR is also associated with a homodimer of δε chains (CD247) that has a long intracytoplasmic portion and participates in the downstream transductional activation signals. Both the CD3 chains and the δε chains that associate with TCR possess tyrosine-based activation motifs (ITAMs) in their intracytoplasmic moeities, which are phosphorylated to initiate T Cell activation (11).

TCR gene rearrangement is essential during T Cell development. Multiple gene segments dispersed in the genomic DNA must bind and transcribe to produce a functional TCR. This process occurs independently for each chain beginning with the recombination of genes for the β chain (12). Genes that code for the TCR chains in humans map to four lieux: TCRA and TCRD on chromosome 14 and TCRB and TCRG on chromosome 7. The locus for the β chain has 42 gene segments for the region (V), 2 for (D), 12 for (J), and 2 for (C) while the locus for the α chain has 43 gene segments for the region (V) and 58 for (J) (13) (Figure 2). Somatic recombination of these gene segments occurs at the DN2 and DN3 stages of T Cell development and is mediated by the gene products RAG-1 and RAG-2. Nuclease and ligase activity, as well as the addition or elimination of nucleotides, generates the great variety of TCR present in our organism at the moment of birth. It is estimated that the diversity of TCR in humans may reach 2󗄇 (13).

Figure 2

TCR generation by somatic recombination. Adapted from Turner et al. (13). Abbreviations. TCR: T Cell receptor C: constant gene segment, V: variable gene segment, : diversity gene segment, J: junctional gene segment, N: addition of non-template-encoded (more. )

Activation of the naïve T cells

T Cell activation and differentiation will only be sucessfull if three signals are present: i) interaction of the TCR with the peptide presented by the HLA molecule, ii) signaling through co-stimulatory molecules, and iii) participation of cytokines that initiate clonal expansion (14).

Additionally, the cytokine microenvironment that accompanies the activation defines the type of response that will be generated later.

Ag recognition and signal transduction pathways in T cells

Constant migration of the naïve T Cells towards the secondary lymphoid organs is essential in order for each one to encounter its specific Ag presented by an antigen-presenting cell (APC) (15). For this to occur, the naïve T Cells constitutively express L-selectin, an adhesion molecule which acts on the initial binding of T Cells to the high endothelial postcapillary venules located in the lymph nodes, tonsils, and aggregated lymphatic follicles. Only the specialized endothelial cells in the post-capillary veins allow constant passage of the T Cells from the blood towards the lymph nodes or Peyer’s patches given that the latter two constitutively express the addressins PNAd (peripheral node addressin) or MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1) respectively. Both interact with the L-selectin of the lymphocytes. The endothelial cells of the rest of the vasculature restrict or impede binding of lymphocytes unless their receptors are induced by inflammation mediators (16).

In the lymph nodes, T Cells establish temporary contact with a great number of dendritic cells (DC) but only halt and bind to those which present an Ag which is compatible and specific to their receptor (15).

T Cells within lymph nodes migrate at high speeds of about 11� μ per minute. This is in contrast to DCs which transit through lymph nodes at speeds of about 3𠄶 μ per minute and then stop. This allows DCs to constantly establish new contacts with T Cells. In the absence of Ag, T Cells do not stop, but in the presence of an Ag, the duration of the interaction with the DC may be transitory (3 - 11 min) or stable (several hours) depending on the affinity for the Ag (15). Stable unions are favored by the high presence of peptides in the DC, highly antigenic ligands, mature DC, and expression of molecules such as ICAM-1 (15).

Antigen recognition by TCR induces the formation of several “TCR microclusters” that accompany the reorganization and approach of other membrane molecules and signaling proteins towards the contact zone with the DC. This contact zone between the T Cell and DC membranes is known as an immunological synapse and consists of a highly organized and dynamic molecular complex divided into three concentric zones known as the central, peripheral, and distal supramolecular activation clusters. The central region is composed of the TCR complex, co-stimulatory and co-inhibitory molecules, and co-receptors. These co-receptors are known as primary and secondary activation signals. The peripheral zone is mainly made up of the adhesion molecules LFA-1-ICAM-1 and CD2-LFA-3 that, due to their affinity, maintain and stabilize binding between the cells. The distal zone consists of F-actin and phosphatase CD45 (17).

After Ag recognition, a complex signaling process is initiated on the internal side of the membrane and in the cytoplasm for the subsequent activation of three essential transcription factors: NFAT, AP-1, and NF-㮫. These signaling pathways are shown in a simplified diagram in Figure 3 and start when phosphatase CD45 activates the tyrosine-kinases, Fyn and Lck, which are associated with the ε chains of the CD3 and the co-receptors CD4/CD8 respectively (18). Once activated, these kinases autophosphorylate and phosphorylate the ITAM moieties of the δε chains and CD3. Phosphorylated ITAMs attract the ZAP-70 molecule. Then, the binding of ZAP-70 to phospholipase C 㬱 (PLC 㬱) or LAT initiates two different cascades.

Figure 3

Overview of TCR signalling pathways. Adapted from Brownlie et al. (18). Abbreviations. LCK: lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, FYN: a member of Src tyrosine kinases, ZAP70: ζ-chain associated protein kinase of 70 kDa, LAT: Linker for (more. )

A first cascade is initiated when PLC- 㬱 converts the phosphatidylinositol biphosphate (PIP2) into inositol triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). The IP3 diffuses into the cytoplasm and binds to the receptors of the endoplasmic reticulum, where it induces the release of Ca 2+ deposits to the cytosol. The intracellular increase of Ca 2+ stimulates the enzyme calmodulin, which is a serine/threonine-kinase. The activated calmodulin, in turn, activates calcineurin, a phosphatase that catalyzes the desphosphorylation of the nuclear transcription factor NF-AT to allow entry into the nucleus and activate the expression of several genes (e.g., IL-2, etc.) (19).

A second signaling cascade is initiated when ZAP-70 phosphorylates an adaptor protein known as LAT. LAT recruits several proteins that allow transference of guanine nucleotides from GDP to GTP for the activation of some proteins called Ras. These initiate a cascade of phosphorylations resulting in the activation of mitogen activated protein kinases (MAPK). These MAPK are tasked with activating the transcription factor AP-1 which is composed of the proteins c-fos and c-jun. MAPKs allow dimerization of those proteins to initiate the transcription of genes (18).

The third signaling pathway is initiated with the production of DAG, which activates protein kinase C (PKC). Later, it gives rise to recruitment of the IKK complex which requires the proteins Carma1, Bcl10, and MALT1 for its activation. Activation of the IKK kinases permits the phosphorylation of the I㮫 inhibitors, which are then ubiquitinated and degraded. This releases NF-㮫 dimers that translocate to the nucleus and activate transcription of their target genes (20).

The transcription factors NF-AT, AP-1, and NF-㮫 enter the nucleus and induce the transcription of genes to initiate the secretion of IL-2 the expression of its high affinity alpha receptor (IL-2Rα) the expression of integrins that promote cellular adhesion the expression of costimulatory molecules such as CD40L and the expression of anti-apoptotic proteins (19, 20).

Co-stimulation

A co-stimulatory molecule is defined as a surface molecule that is not itself able to activate T Cells but which can significantly amplify or reduce the signaling induced by the TCR complex (21,22). The main T Cell co-stimulatory molecules and their respective ligands for the profesional and non-professional APC are shown in Table 2.

Tableau 2

T Cell co-stimulatory molecules and their ligands.

Positive co-stimulatory signals are known as the second activation signal and are indispensable for potentiating the production of IL-2 due to the induction of a sustained activation of the nuclear transcription factor NF-㮫. Furthermore, interaction between these molecules initiates antiapoptotic signals that prolong T Cell life span and initiate the expression of adherence molecules as well as the production of growth factors and cytokines that promote their proliferation and differentiation.

Only CD28, CD27, and HVEM are expressed constitutively while the remaining co-stimulatory molecules are inducible and expressed only after activation. Constitutive co-stimulatory molecules have a positive regulatory effect (21, 22).

Although most of the co-stimulatory molecules have a monotypic binding (one ligand), some of them, e.g., CD28 and PD-1, interact with more than one ligand. Moreover, other molecules such as those of the SLAM family interact homotypically with identical molecules. Almost all of the T Cell co-stimulatory molecules belong to the CD28/B7 superfamily or the TNF/TNFR family (21, 22).

There is a hierarchy in the downstream activation of these co-stimulatory molecules. For example, it has been observed that co-stimulation with CD28 significantly increases the induction of ICOS and OX-40 on the surface of the T Cell (22).

Clonal expansion

In response to antigen recognition and co-stimulatory signals, T Cells initiate the synthesis of IL-2 and express the high affinity receptor for it (IL2Rα or CD25) transitorily. CD25 binds to the other chains of the IL2R which are the β chain (CD122) and common γ chain (CD132). However, it does not participate in the signaling, but increases the affinity for IL-2 from 10 to 100 times (23).

IL-2 acts as an autocrine and paracrine growth factor. IL-2 activates blastogenesis or clonal expansion which gives rise to large numbers of T Cells with receptors identical to the original, able to recognize only the Ag that initiated its activation. IL-15 and IL-21 also participate in this process of clonal expansion (23).

T Cell activation and clonal expansion is followed by a death phase during which 90% of the effector cells are eliminated by apoptosis. The mechanisms which induce this phase of contraction or death include interactions Fas-FasL, TNF, and TNFR I and II as well as CD40-CD40L. In addition, molecules such as perforins, IFN- γ, and IL-2 regulate the contraction phase of the T Cells (24).

CD4 + T cell subsets

The differentiation of a CD4 + T Cell into distinct subpopulations or cell phenotypes is determined by the nature and concentration of the Ag, the type of APC and its activation state, the cytokine microenvironment that accompanies the antigenic presentation, and the presence and quantity of co-stimulatory molecules, along with other variables.

If the T Cell expresses CD4, it is converted into a T-helper cell (Th) which has a double function: to produce cytokines and to stimulate B Cells to generate Abs. Until recently, only four distinct phenotypes had been identified: Th1, Th2, Th17, and T-regulatory cells (Treg) each of which secretes a different cytokine profile. However, in the last few years, new T-helper subsets such as Th9, Th22, and follicular helpers (Tfh) have been identified. Figure 4 summarizes the main characteristics of these T Cell subsets, the factors that induce them, and the cytokines they produce.

Figure 4

CD4 T Cell subsets. Adapted from Lloyd et al. (30). Abbreviations. TH: T-helper, IFNγ: interferon gamma, DTH: delayed type hypersensitivity, TNF: tumor necrosis factor, FGF: fibroblast growth factor, AHR: airway hyperresponsiveness.

Th1. The differentiation of the Th1 cells is induced by IL-12, IL-18, and type 1 IFNs (IFN-α and IFN-β) secreted by DC and macrophages after being activated by intracellular pathogens. IL-18 potentiates the action of IL-12 on the development of the Th1 phenotype. In general, the response mediated by Th1 depends on the T-bet transcription factor and the STAT4 molecule. These cells produce IFN- γ, IFN-α, IFN-β, and IL-2 and express CXCR3 and CD161 (25). They stimulate strong cell immunity to intracellular pathogens as well as participate in the pathogenesis of the autoinmune diseases and in the development of delayed type hyper-sensitivity. In Th1 cells, the IL-2 increases the expression of T-bet and IL-12R㬢 which then promotes the sustainability of this phenotype (23).

Th2. A Th2 response is induced by extracellular pathogens and allergens. It is generated by the effect of the IL-4, IL-25, IL-33, and IL-11 secreted by mast cells, eosinophils, and NKT cells. These cytokines induce the intracellular activation of STAT-6 and GATA-3, which initiates the secretion of cytokines of the Th2 phenotype such as IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-10, and IL-25, as well as, the expression of CCR4 and ICOS (26, 27). Th2 cells induce immunoglobulin class switching to IgE, through a mechanism mediated by IL-4. The IgE, in turn, activates cells of the innate immune system such as basophils and mast cells and induces their degranulation and the liberation of histamin, heparin, proteases, serotonin, cytokines, and chemokines. These molecules generate contraction of the smooth muscle, increase vascular permeability, and recruit more inflammatory cells. Th2 cells also migrate to the lung and intestinal tissue where they recruit eosinophils (through the secretion of IL-5) and mast cells (through IL-9). This leads to tissue eosinophilia and hyperplasia of mast cells. When acting upon epithelial cells and the smooth muscle (through IL-4 and IL-13), the Th2 cells induce production of mucus, metaplasia of the Goblet cells, and airway hyper-responsiveness as observed in allergic diseases (26). In the Th2 cells, IL-2 induces the expression of IL-4Rα and keeps the loci of the IL-4 and IL-13 genes in an accessible configuration during the final stages of the differentiation of these cells, which helps to conserve this phenotype (23).

Th9. This subset of T-helper cells arises through the effect of TGF-β and IL-4. Th9 cells produce IL-9 and IL-10 and do not express cytokines or transcription factors of the Th1, Th2, or Th17 subsets (28). IL-9 promotes the growth of mast cells and the secretion of IL-1β, IL-6, IL-13, and TGF-β. Nevertheless, IL-9 is not exclusive to this cell subpopulation. It is also produced by Th2, Th17, Treg, mast cells, and NKT cells (29). In allergic processes and infections by helminthes, the IL-9 stimulates the liberation of mast cell products and, through IL-13 and IL-5, indirectly induces the production of mucus, eosinophilia, hyperplasia of the epithelium, and muscular contraction (30).

Th17. These cells are induced by the combined action of IL-6, IL-21, IL-23, and TGF-β. The IL-6 activates the naïve T Cell resulting in the autocrine production of IL-21 which in synergy with TGF-β induces the nuclear transcription factor (ROR)c and the production of IL-17A and IL-17F. IL-23 is essential for the survival and activation of Th17 after its differentiation and selectively regulates the expression of IL-17 (31).

The Th17 cells are mainly located in the pulmonary and digestive mucosa. They produce IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-9, IL-21, IL-22, TNF-α, and CCL20. IL-17, in synergy with TNF-α, promotes the expression of genes that amplify the inflammatory process. IL-17 binds to its receptor in mesenchymatous cells such as fibroblasts, epithelial cells, and endothelial cells to promote the liberation of chemokines and inflammation mediators such as IL-8, MCP-1, G-CSF, and GM-CSF (31). IL-17 and IL-22 also induce the production of defensins. The inflammatory environment generated by Th17 cells is associated with diseases that have an important inflammatory component such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), bronchial asthma, and transplant rejection (32).

Th22.This T Cell subset is generated by the combined action of the IL-6 and TNF-α with the participation of plasmacytoid DC. Th22 cells are characterized by the secretion of IL-22 and TNF-α. The transcripcional profile of these cells also includes genes that encode for FGF (fibroblast growth factor), IL-13, and chemokines implicated in angiogenesis and fibrosis. The main transcription factor associated with this phenotype is AHR. In the skin, IL-22 induces antimicrobial peptides, promotes the proliferation of keratinocytes, and inhibits their differentiation which suggests a role in the scarring of wounds and in natural defence mechanisms (33). The Th22 cells express CCR4, CCR6, and CCR10 which allows them to infiltrate the epidermis in individuals with inflammatory skin disorders. They participate in Crohn’s disease, psoriasis, and the scarring of wounds (34).

Follicular helper T Cells (Tfh). These cells were discovered just over a decade ago as germinal center T Cells that help B Cells to produce antibodies. The development of these cells depends on IL-6, IL-12, and IL-21. They are characterized by the sustained expression of CXCR5 and the loss of CCR7, which allows Tfh cells to relocate from the T Cell zone to the B Cell follicles that express CXCL13. There, they induce the formation of germinal centers, the transformation of B Cells into plasma cells, the production of antibodies with different isotypes, and the production of memory B Cells (35).

Among all the T-helper cell subsets, the Tfh express the TCR with the highest affinity for Ag and the greatest quantity of costimulatory molecules such as ICOS and CD40L. Furthermore, they express the transcription factor BCL-6 and cytokines such as IL-21, IL-4, and IL-10 which induce the differentiation of B Cells and the production of Ab (35).

Regulatory T Cells (Treg). Regulatory T Cells represent 5% to 10% of CD4+ T Cells in healthy adults. They constitutively express markers of activation such as CTLA-4 (CD152), α receptor of IL-2 (CD25), OX-40, and L-selectin (36). These are considered anergic in the absense of IL-2 which makes them dependent on the IL-2 secreted by other cells. By their mechanism of action and origin, they represent a heterogenous population of cells that can be divided into two: natural Treg cells of thymic origin and induced Treg cells differentiated on the periphery (37).

The natural Treg cells are CD4 + CD25 high and constitutively express the transcription factor FOXP3 + which is essential for their development. The CD4 + CD25 − FOXP3 − cells can differentiate into Treg cells in the presence of IL-10 and TGF-β and for interaction with immature DC. In contrast, the differentiation of Treg cells is inhibited when mature DC produces IL-6.

The production of Treg cells is essential in preventing autoimmune diseases and avoiding prolonged immunopathological processes and allergies. They are also essential for inducing tolerance to allogenic transplants as well as tolerance of the foetus during pregnancy. They supress the activation, proliferation, and effector function of a wide range of immune cells including autoreactive CD4 or CD8 T Cells which escape negative selection in the thymus, NK cells, NKT, LB, and APC. Like a double-edged sword, Treg cells also supress antitumoral responses, which favors tumor development (37).

Action mechanisms of Treg cells are depicted in Figure 5. These mechanisms can be broadly divided into those that target T Cells (regulatory cytokines, IL-2 consumption, and cytolysis) and those that primarily target APCs (decreased costimulation or decreased antigen presentation). Major mechanisms by which Treg cells exert their functions include (36, 38):

Figure 5

Mechanisms of action of T regulatory cells. Abbreviations. TGFβ: Transforming growth factor beta, CTLA4: cytotoxic T-lymphocyte antigen 4.


The allo- and viral-specific immunosuppressive effect of belatacept, but not tacrolimus, attenuates with progressive T cell maturation

Tacrolimus impairs allo- and viral-specific T cell responses. Belatacept, a costimulation-based alternative to tacrolimus, has emerged with a paradoxical picture of less complete control of alloimmunity with concomitant impaired viral immunity limited to viral-naïve patients. To reconcile these signatures, bulk population and purified memory and naïve lymphocytes from cytomegalovirus (CMV)-seropositive (n=10) and CMV-seronegative (n=10) volunteers were studied using flow cytometry, interrogating proliferation (carboxyfluorescein succinimidyl ester dilution) and function (intracellular cytokine staining) in response to alloantigens or CMV-pp-65 peptides. As anticipated, T cells from CMV-experienced, but not naïve, individuals responded to pp-65 with a small percentage of their repertoire (<2.5%) consisting predominantly of mature, polyfunctional (expressing interferon gamma, tumor necrosis factor alpha and IL-2) T effector memory cells. Both CMV naïve and experienced individuals responded similarly to alloantigen with a substantially larger percentage of the repertoire (up to 48.2%) containing proportionately fewer polyfunctional cells. Tacrolimus completely inhibited responses of CMV- and allo-specific T cells regardless of their maturation. However, belatacept's effects were decreasingly evident in increasingly matured cells, with minimal effect on viral-specific triple cytokine producers and CD28-negative allo-specific cells. These data indicate that belatacept's immunosuppressive effect, unlike tacrolimus's, wanes on progressively developed effector responses, and may explain the observed clinical effects of belatacept.

Mots clés: Belatacept T cell maturation calcineurin inhibitor costimulation blockade cytomegalovirus memory T cells.

© Copyright 2014 The American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons.

Déclaration de conflit d'intérêts

The authors of this manuscript have no conflicts of interest to disclose as described by the American Journal of Transplantation .


Propanil exposure induces delayed but sustained abrogation of cell-mediated immunity through direct interference with cytotoxic T-lymphocyte effectors

The postemergent herbicide propanil (PRN also known as 3,4-dichloropropionanilide) is used on rice and wheat crops and has well-known immunotoxic effects on various compartments of the immune system, including T-helper lymphocytes, B lymphocytes, and macrophages. It is unclear, however, whether PRN also adversely affects cytotoxic T lymphocytes (CTLs) , the primary (1 degrees ) effectors of cell-mediated immunity. In this study we examined both the direct and indirect effects of PRN exposure on CTL activation and effector cell function to gauge its likely impact on cell-mediated immunity. Initial experiments addressed whether PRN alters the class I major histocompatibility complex (MHC) pathway for antigen processing and presentation by antigen-presenting cells (APCs) , thereby indirectly affecting effector function. These experiments demonstrated that PRN does not impair the activation of CTLs by PRN-treated APCs. Subsequent experiments addressed whether PRN treatment of CTLs directly inhibits their activation and revealed that 1 degrees alloreactive CTLs exposed to PRN are unimpaired in their proliferative response and only marginally inhibited in their lytic activity. Surprisingly, secondary stimulation of these alloreactive CTL effectors, however, even in the absence of further PRN exposure, resulted in complete abrogation of CTL lytic function and a delayed but significant long-term effect on CTL responsiveness. These findings may have important implications for the diagnosis and clinical management of anomalies of cell-mediated immunity resulting from environmental exposure to various herbicides and other pesticides.

Les figures

CTL clone 33 lytic response…

CTL clone 33 lytic response in a 4-hr 51 Cr-release assay against N1…

Clone 33 stimulated with EtOH-treated…

Clone 33 stimulated with EtOH-treated N1 ( UNE ) or PRN-treated N1 (…

Peptide titration of clone 33…

Peptide titration of clone 33 lytic response to VSV-N p52–59 tested on EL4…

Primary B6 anti-BALB/c MLC-derived alloreactive…

Primary B6 anti-BALB/c MLC-derived alloreactive effector CTLs tested against P815 (H-2 d )…

Secondary B6 anti-BALB/c MLC-derived effectors…

Secondary B6 anti-BALB/c MLC-derived effectors are tested for 3 H-TdR uptake to measure…


Historique des modifications

These authors contributed equally: Xinling Wang, Wei Xu, Gaowei Hu

Affiliations

Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences and Biosafety Level 3 Laboratory, Fudan University, Shanghai, China

Xinling Wang, Wei Xu, Gaowei Hu, Shuai Xia, Zhiping Sun, Zezhong Liu, Youhua Xie, Rong Zhang, Shibo Jiang & Lu Lu

Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, New York, NY, USA

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Corresponding authors


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T cell

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T cell, aussi appelé T lymphocyte, type of leukocyte (white blood cell) that is an essential part of the immune system. T cells are one of two primary types of lymphocytes—B cells being the second type—that determine the specificity of immune response to antigens (foreign substances) in the body.

T cells originate in the bone marrow and mature in the thymus. In the thymus, T cells multiply and differentiate into helper, regulatory, or cytotoxic T cells or become memory T cells. They are then sent to peripheral tissues or circulate in the blood or lymphatic system. Once stimulated by the appropriate antigen, helper T cells secrete chemical messengers called cytokines, which stimulate the differentiation of B cells into plasma cells (antibody-producing cells). Regulatory T cells act to control immune reactions, hence their name. Cytotoxic T cells, which are activated by various cytokines, bind to and kill infected cells and cancer cells.

Because the body contains millions of T and B cells, many of which carry unique receptors, it can respond to virtually any antigen.

The Editors of Encyclopaedia Britannica This article was most recently revised and updated by Adam Augustyn, Managing Editor, Reference Content.


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