Informations

Nucléoside triphosphates vs nucléotides diphosphates

Nucléoside triphosphates vs nucléotides diphosphates



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Un nucléoside peut être défini comme un nucléotide sans son groupe phosphate. Ainsi, un nucléoside triphosphate (NTP) est un nucléoside lié à 3 phosphates.

Cela doit à son tour être équivalent à un nucléotide (dont le nom implique déjà l'inclusion d'un phosphate) plus 2 phosphates supplémentaires. Ainsi, serait-il approprié de désigner un PNT comme un nucléotide diphosphate?


Le nucléoside est un nucléotide sans groupe phosphate. C'est quelque chose que nous disons pour comprendre et corréler le nucléotide et le nucléoside. Mais si la terminologie suivie par l'IUPAC est suivie, un nucléotide ne devrait contenir qu'un seul groupe phosphate, pas plus. Bien que NTP soit un type de nucléotide, cependant, pour des raisons de terminologie technique, les nucléotides sont classés en tant que nucléosides avec un suffixe décrivant le nombre de phosphates présents dans une unité spécifique. Par exemple, si un nucléotide a un phosphate, c'est un nucléoside monophosphate (NMP). Si le nucléotide a deux phosphates, alors il s'appelle un nucléoside diphosphate (NDP), et pour trois, c'est un nucléoside triphosphate (NTP). Vous pouvez donc dire NTP en tant que nucléotide diphosphate, mais compte tenu du fait que la nomenclature indique également la propriété chimique du composé, ce ne serait pas correct.

Wikipédia


Synthèse de nucléotides

Les purines (Adénine & Guanine) et les pyrimidines (Thymine, Cytosine & Uracil) sont les deux classes de nucléotides qui forment les acides nucléiques (ADN & ARN) dans les cellules. Outre le rôle principal de l'ADN et de l'ARN en tant que « stockage d'informations génétiques », les nucléotides remplissent également différentes fonctions dans les cellules telles que le transporteur d'énergie (ATP et GTP), les composants des coenzymes (NAD et FAD) et la transduction du signal cellulaire (AMPc et cGMP en tant que « second messagers »). Un approvisionnement suffisant en nucléotides dans la cellule est essentiel pour tous les processus cellulaires. Cet article traite de la biosynthèse des purines et des pyrimidines de manière FACILE mais détaillée.

Voies de biosynthèse des nucléotides

La biosynthèse des nucléotides dans la cellule peut être regroupée en deux grandes classes. (1) synthèse de novo et (2) synthèse par voies de récupération.

I. La synthèse de novo (synthèse à partir de zéro) : c'est une voie biochimique dans laquelle des nucléotides sont synthétisés à partir de simples molécules précurseurs.
II. Voie de récupération (voie de recyclage) : utilisé pour récupérer les bases et les nucléosides formés lors de la dégradation de l'ARN et de l'ADN

Objectifs d'apprentissage:

@. Comment les nucléotides sont-ils synthétisés dans les cellules ?
@. Comment se produit la synthèse de novo des purines et des pyrimidines ?
@. Synthèse de l'IMP (précurseur de l'Adénine et de la Guanine)
@. Synthèse d'Adénine et de Guanine à partir d'IMP
@. Synthèse de l'uracile
@. Synthèse de la cytosine
@. Synthèse de désoxyribonucléotides
@. Synthèse de thymine
@. Voies de récupération des purines et des pyrimidines

. I. Synthèse de novo de purines :

Les nucléotides puriques des acides nucléiques sont l'adénosine 5-monophosphate (AMP adénylate) et la guanosine 5-monophosphate (GMP guanylate), contenant respectivement les bases puriques adénine et guanine. La première idée sur la biosynthèse des nucléotides puriques dans la cellule est venue de l'étude de John Buchanan (1948) par des études de traceurs radioactifs chez les oiseaux en analysant la biochimie de l'acide urique (une purine présente dans les excréments des oiseaux). Les voies biosynthétiques détaillées de la biosynthèse des purines sont apparues plus tard en 1950 principalement par les travaux de Buchanan et G. Robert Greenberg.

L'image montre la source de différents atomes dans un squelette de purine identifiée par des études de radiomarquage

N1 est dérivé du groupe amino de l'aspartate

C2 & C8 est dérivé de Formate

N3 & N9 est dérivé du groupe amide de la glutamine

C4, C5 & N7 est dérivé de la glycine

C6 est dérivé de HCO3- (bicarbonate)

L'aspartate, le formiate, la glutamine, la glycine et le bicarbonate agissent comme les éléments constitutifs de la synthèse des purines

Les purines (adénine et guanine) sont synthétisées sous forme de ribo-nucléotides (base azotée + sucre ribose + phosphate) plutôt que sous forme de bases libres. Les deux purines sont dérivées d'un précurseur à savoir l'inosine-5'-monophosphate (IMP). Ainsi la synthèse des purines commence par la synthèse IMP (Voir la carte mentale) .

Synthèse de l'inosine monophosphate (IMP) :

L'inosine monophosphate (IMP) est synthétisée en 11 étapes enzymatiques à partir de précurseurs simples comme résumé ci-dessous

Étape 1 : Activation du ribose-5-phosphate et formation de PRPP) : Le -D-Ribose-phosphate (R5P) est activé avec de l'ATP pour former le 5-phosphoribosyl-α-pyrophosphate (PRPP) à l'aide de l'enzyme Ribose phosphate pyrophosphokinase. Le PRPP est également l'un des précurseurs de la synthèse des pyrimidines ainsi que des acides aminés Histidine et Tryptophane.

Étape 2 : Acquisition de l'atome N9 de purine : L'azote amide de la glutamine déplace le groupe pyrophosphate du PRPP et inverse également la configuration en C1′ pour former l'β-5-phosphoribosylamine (PRA) à l'aide de l'enzyme amidophosphoribozyl transférase. (Cette réaction contribue à l'atome N9 de la purine sous forme de glutamine)

Étape 3 : Acquisition des atomes de purine C4, C5 et N7 : Le groupe carboxylique de la glycine est combiné avec le groupe amino de l'β-5-phosphoribosylamine (PRA) pour former le glycinamide ribotide (GAR) à l'aide de l'enzyme – GAR synthétase (C4, C5 et N7 de la purine sont apportés par la glycine)

Étape 4 : Acquisition de l'atome C8 de purine : Le groupe amino du glycinamide ribotide (GAR) est formylé avec le N10-formyltétrahydrofolate et forme le formylglycinamide ribotide (FGAR) avec la présence de l'enzyme GAR transformylase. (C8 de purine est apporté par le formiate)

Étape 5 : Acquisition de l'atome N3 de purine : L'azote amide de la deuxième glutamine est ajouté au FGAR dans une réaction dépendante de l'ATP pour former le formylglycinamidine ribotide (FGAM) à l'aide de l'enzyme FGAM synthétase. (N3 de purine est apporté par la glutamine)

Étape 6 : Formation du cycle purine imidazole : Une réaction de fermeture de cycle dépendante de l'ATP (formation de cycle imidazole) en présence de l'enzyme AIR synthétase pour produire le 5-aminoimidazole ribotide (AIR).

Étape 7 : Acquisition de l'atome C6 de purine : Une réaction de carboxylation dépendante de l'ATP du 5-aminoimidazole ribotide (AIR) avec HCO3- (bicarbonate) pour produire du carboxyaminoimidazole ribotide (CAIR) en présence de l'enzyme AIR carboxylase. (C6 de purine est apporté par HCO3-)

Étape 8 : Acquisition de l'atome N1 de purine : L'aspartate est ajouté et il forme une liaison amide avec C6 pour former le 5-aminoimidazole-4-(N-succinylocarboxamide) ribotide (SACAIR) dans une réaction dépendante de l'ATP à l'aide de l'enzyme SAICAR synthétase (N1 de la purine est apporté par l'aspartate)

Étape 9 : Élimination du fumarate : Le groupe fumarate est séparé de SACAIR pour produire le 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribotide (AICAR) à l'aide de l'enzyme-adénylosuccinate lyase.

Étape 10 : Acquisition de l'atome C2 de purine : Le groupe amino de l'AICAR réagit avec le N10-formyltétrahydrofolate (formylation) pour former le 5-formaminoimidazole-4-carboxamide ribotide (FAICAR) en présence de l'enzyme AICAR transformylase. (C2 du cycle purine est apporté par ce N10-formyltétrahydrofolate)

Étape 11 : Cyclisation pour former IMP : Dans la dernière réaction, le plus grand anneau de FAICAR est enzymatiquement fermé pour former l'inosine monophosphate (IMP) avec la libération d'une molécule d'eau catalysée par l'enzyme IMP cyclohydrolase

Synthèse de l'adénine et de la guanine

L'IMP ne s'accumule pas dans les cellules, il est plutôt rapidement converti en adénine (sous forme d'AMP) et en guanine (sous forme de GMP). L'AMP diffère de l'IMP par le remplacement de son groupe 6-céto par un groupe amino alors que le GMP diffère de l'IMP par la présence d'un groupe amino en C2

(une). Synthèse de l'AMP (Adénosine Monophosphate)

L'IMP est converti en AMP en deux étapes enzymatiques

Étape 1 : Don du groupe aminé par l'aspartate : Le groupe amino de l'aspartate est lié par voie enzymatique à l'IMP (C6 de la purine) couplé à l'hydrolyse du GTP pour former l'adénylosuccinate à l'aide de l'enzyme-adénylosuccinate synthétase.

Étape 2 : Élimine le groupe fumarate pour former l'AMP : L'adénylosuccinate est converti enzymatiquement en AMP par l'élimination du groupe fumarate à l'aide de l'enzyme adénylosuccinate lyase.

(b). Synthèse de GMP (Guanosine Monophosphate)

L'IMP est converti en GMP en deux étapes enzymatiques

Étape 1 : Déshydrogénation de l'IMP : L'IMP est déshydrogénée par voie enzymatique pour former du Xanthosine Monophosphate (XMP) avec l'enzyme IMP déshydrogénase. Les ions H+ libérés sont acceptés par le NAD+.

Étape 2 : Amidation de XMP : Dans la deuxième étape, XMP est amidé avec le groupe amide de la glutamine avec la présence de H2O et l'hydrolyse de l'ATP donne le GMP (guanosine monophosphate) catalysé par l'enzyme GMP synthétase.

Synthèse des nucléosides diphosphates et triphosphates

Pour la participation à la synthèse d'ADN et d'ARN, les nucléosides monophosphates et diphosphates doivent être convertis en nucléoside triphosphates. Les nucléotides diphosphates sont synthétisés à partir du nucléotide monophosphate correspondant par transfert de groupe phosphate à partir de l'ATP à l'aide de l'enzyme nucléoside monophosphate kinase spécifique de la base. De même, les nucléotides triphosphates sont synthétisés par la phosphorylation de second tour assistée par l'ATP à l'aide de l'enzyme nucléoside diphosphate kinase.

L'ADP peut également être converti en ATP par diverses réactions de libération d'énergie dans les cellules telles que par phosphorylation oxydative (système de transport d'électrons de la respiration), par photophosphorylation (réaction lumineuse de la photosynthèse) et également par phosphorylation au niveau du substrat (comme dans la glycolyse)

II. Synthèse de novo de Pyrimidines (Uracil, Thymine & Cytosine)

La biosynthèse des pyrimidines est plus simple que celle des purines. Contrairement à la synthèse des purines, les pyrimidines sont synthétisées sous forme de bases et ces dernières sont ajoutées au sucre ribose, c'est-à-dire que le cycle est terminé avant d'être lié au ribose-5-phosphate. Le diagramme suivant montre la source de différents atomes dans un squelette de pyrimidine identifié par des études de radiomarquage.

N1, C6, C5 et C4 sont dérivés de l'aspartate

N3 est dérivé de la glutamine

C2 est dérivé de HCO3- (bicarbonate)

L'aspartate, la glutamine et le bicarbonate contribuent au noyau pyrimidique

(une). Synthèse de novo d'UMP (Uridine monophosphate)

L'uridine monophosphate (UMP) agit également comme précurseur du CTP et du dTTP). La synthèse de novo de l'UMP est réalisée en 6 étapes enzymatiques à partir de précurseurs simples.

Étape 1 : Synthèse du phosphate de carbamoyle : Avec l'hydrolyse de deux molécules d'ATP, le bicarbonate et l'azote amide de la glutamine se combinent pour former du phosphate de carbamoyle en présence de l'enzyme carbamoylphosphate synthétase II.

Étape 2 : Synthèse de l'aspartate de carbamoyle : Le phosphate de carbamoyle réagit avec l'aspartate pour donner de l'aspartate de carbamoyle catalysé par l'enzyme aspartate transcarbamoylase (ATCase).

Étape 3 : Fermeture de l'anneau et formation de dihydroorotate : Par l'élimination (réaction de condensation) d'une molécule d'eau, l'aspartate de carbamoyle est converti en un composé cyclique, le dihydroorotate catalysé par l'enzyme dihydroorotase.

Étape 4 : Oxydation du dihydroorotate : Le dihydroorotate est déshydrogéné pour former l'orotate avec l'enzyme dihydroorotate déshydrogénase. (Chez les eucaryotes, la dihydroorotate déshydrogénase est située à la surface externe de la membrane mitochondriale interne. Toutes les autres enzymes de la synthèse de la pyrimidine sont situées dans le cytosol. L'inhibition de la dihydroorotate déshydrogénase inhibe la synthèse de la pyrimidine dans les lymphocytes T, atténuant ainsi la maladie auto-immune polyarthrite rhumatoïde. L'enzyme n'étant pas dans le cytosol, le pouvoir oxydant nécessaire à la conversion du dihydroorate est apporté par la Quinone)

Étape 5 : Acquisition de la fraction ribose phosphate : L'orotate réagit avec le PRPP pour produire de l'orotidine-5′-monophosphate (OMP) avec l'enzyme orotate phosphoribosyl transférase. La forme anomérique des nucléotides pyrimidiques est fixée dans la configuration .

Étape 6 : Décarboxylation pour former l'UMP : L'OMP subit une décarboxylation avec l'aide de l'enzyme OMP décarboxylase (ODCase) pour former l'uridine monophosphate (UMP). Le taux de conversion catalytique de l'OMP décarboxylase est d'un facteur de 2 X 1023 par rapport à la réaction non catalysée, ce qui en fait l'enzyme la plus efficace sur le plan catalytique connue de la science.

Synthèse de l'UTP de l'UMP

L'UMP est converti en UTP dans une réaction de kinase en deux étapes avec 2 molécules d'ATP

(b). Synthèse du CTP

Le CTP est synthétisé par l'amination de l'UTP par l'enzyme CTP synthase. Chez les animaux, le groupe amino est donné par la glutamine alors que chez les bactéries, le groupe amino est donné directement par l'ammoniac.

Synthèse des désoxyribonucléotides :

Les désoxyribonucléotides sont synthétisés à partir de leurs ribonucléotides correspondants par la réduction du sucre ribose en position C2'. Les enzymes impliquées dans la formation des désoxyribonucléotides par la réduction des ribonucléotides correspondants sont appelées ribonucléotides réductases (RNR). Il existe trois classes de RNR décrites jusqu'à présent dans le monde vivant et elles diffèrent toutes par leurs groupes prothétiques. Tous remplacent le groupe C2’ – OH du ribose par – H via un mécanisme radicalaire

(c). Synthèse de la thymine (5-méthyluracile) en tant que dTTP :

La thymine, présente dans l'ADN et non dans l'ARN, est un résidu d'uracile méthylé. La thymine dans la cellule est synthétisée sous forme de dTTP à partir de dUMP par méthylation en quatre étapes.

Étape 1: dUTP est hydrolysé en dUMP et PPi par l'enzyme dUTP diphosphohydrolase (dUTPase)

Étape 2: Le dUMP est ensuite méthylé pour former le dTMP

Étape 3 et 4 : Le dTMP est ensuite phosphorylé avec l'ATP en deux tours pour former le dTTP

Voie de récupération des Purines

Des purines peuvent être générées dans les cellules lors de la dégradation des acides nucléiques par des voies de récupération. Le renouvellement des acides nucléiques (en particulier l'ARN) dans la plupart des cellules libère de l'adénine, de la guanine et de l'hypoxanthine. Ces purines libres sont reconverties en leurs nucléotides correspondants par des voies de récupération. Les voies de récupération sont diverses dans différents organismes contrairement à la voie de synthèse des nucléotides puriques de novo qui est pratiquement identique dans toutes les cellules.

Les purines sont récupérées par deux enzymes différentes chez les mammifères :

1. Adénine phosphoribosyltransférase (APRT) qui médie la formation d'AMP à l'aide de PRPP

2. Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), qui catalyse la réaction analogue pour l'hypoxanthine et la guanine

Hypoxanthine + PRPP IMP + PPi

Le syndrome de Lesch-Nyhan (un trait lié à l'X et donc plus fréquent chez les hommes) est causé par un déficit en HGPRT. Ce syndrome se traduit par une production excessive d'acide urique (un produit de dégradation des purines) qui entraîne des anomalies neurologiques, un retard mental et un comportement agressif et destructeur.

Voie de récupération des pyramidines

Semblables aux purines, les pyramidines sont également récupérées à partir des intermédiaires dérivés d'acides nucléiques tels que l'ADN et l'ARN. Les récupérations de pyrimidines sont catalysées par l'enzyme pyrimidine phosphoribosyltransférase qui utilise le PRPP comme source de ribose-5-phsophate.

Étudier hors ligne (sans Internet)

Maintenant vous pouvez Télécharger les PDF de ce poste Complétement gratuit !

Veuillez cliquer sur le Lien de téléchargement / Bouton ci-dessous pour enregistrer la publication en tant que fichier PDF unique. Le fichier PDF s'ouvrira dans une nouvelle fenêtre du navigateur lui-même. Faites un clic droit sur le PDF et sélectionnez ‘Enregistrer sous‘ option pour enregistrer le fichier sur votre ordinateur.

S'il te plaît Partager le PDF avec vos amis, parents, étudiants et collègues…


Synthèse rapide et efficace de polyphosphates nucléosidiques et de leurs conjugués à l'aide de sels de sulfonyl imidazolium

Cette unité décrit une méthode de préparation de nucléosides polyphosphates et de leurs conjugués tels que les nucléosides triphosphates, les dinucléosides polyphosphates symétriques et asymétriques et les nucléotides de sucre. Les protocoles utilisent des sels de sulfonyl imidazolium (SnIS) comme réactifs de couplage. Ces réactifs sont préparés en deux étapes avec un rendement très élevé à partir de matériaux disponibles dans le commerce et peuvent être conservés pendant au moins 1 an à -20°C. Le tétra-mles sels de -butylammonium de nucléosides mono-, di- ou triphosphates sont mis à réagir avec les SnIS pour former des donneurs réactifs de phosphoryl imidazolium. Ces donneurs réagissent avec le tétra-m-butylammonium sels de pyrophosphate, nucléotides mono- ou diphosphates ou sucre-1-phosphates pour donner les polyphosphates nucléosidiques et leurs conjugués avec d'excellents rendements. Cour. Protoc. Acide nucléique chimique. 51:13.11.1-13.11.24. © 2012 par John Wiley & Sons, Inc.


Une nouvelle méthode pour la préparation de nucléoside diphosphates

Les vues d'articles correspondent à la somme conforme à COUNTER des téléchargements d'articles en texte intégral depuis novembre 2008 (à la fois PDF et HTML) dans toutes les institutions et tous les individus. Ces mesures sont régulièrement mises à jour pour refléter l'utilisation au cours des derniers jours.

Les citations sont le nombre d'autres articles citant cet article, calculé par Crossref et mis à jour quotidiennement. Trouvez plus d'informations sur le nombre de citations de Crossref.

L'Altmetric Attention Score est une mesure quantitative de l'attention qu'un article de recherche a reçu en ligne. Cliquer sur l'icône en forme de beignet chargera une page sur altmetric.com avec des détails supplémentaires sur le score et la présence sur les réseaux sociaux pour l'article donné. Trouvez plus d'informations sur le score d'attention Altmetric et comment le score est calculé.


Résumé

Une frontière de la biologie synthétique cherche à déplacer des systèmes d'information génétique artificiellement étendus (AEGIS) dans des cellules vivantes naturelles et à organiser le métabolisme de ces cellules pour leur permettre de répliquer des plasmides construits à partir de ces systèmes génétiques non naturels. En plus de nécessiter des polymérases qui répliquent les oligonucléotides AEGIS, ces cellules nécessitent des voies métaboliques qui biosynthétisent les triphosphates des nucléosides AEGIS, les substrats de ces polymérases. De telles voies nécessitent généralement des nucléosides et des nucléotides kinases pour phosphoryler les nucléosides et les nucléotides d'AEGIS sur la voie menant à ces triphosphates. Ainsi, la construction de telles voies se concentre sur l'ingénierie des nucléosides et nucléotides kinases naturels, qui souvent n'acceptent pas les intermédiaires biosynthétiques non naturels d'AEGIS. Ceci, à son tour, nécessite des tests qui permettent à l'ingénieur enzymatique de suivre la réaction de la kinase, des tests qui sont facilement confondus par l'ATPase et d'autres activités parasites qui pourraient survenir par des « dommages dirigés vers le site » des kinases naturelles en cours d'ingénierie. Cet article présente trois tests qui peuvent détecter la formation de désoxyribonucléoside triphosphates naturels et non naturels, en évaluant leur valeur en tant que substrats de polymérase tout en surveillant les progrès de l'ingénierie des kinases. Ici, nous nous concentrons sur deux nucléosides diphosphates AEGIS complémentaires, 6-amino-5-nitro-3-(1′-β- d -2′-deoxyribofuranosyl)-2(1H)-pyridone et 2-amino-8-(1′-β- d -2′-désoxyribofuranosyl)-imidazo[1,2-une]-1,3,5-triazine-4(8H)-une. Ces tests offrent de nouvelles façons de détecter la formation de désoxyribonucléoside triphosphates non naturels in vitro et de confirmer leur incorporation dans l'ADN. Ainsi, ces dosages peuvent être utilisés avec d'autres nucléotides non naturels.


Comparaison de l'ADN et de l'ARN

  • thym
  • Cytosine, adénine, guanine
  • Modification, en particulier en 5-Méthylcytosine
  • uracile
  • Cytosine, adénine, guanine
  • De nombreuses bases inhabituelles ou modifiées sont possibles.
  • Désoxyribose
  • Ribose
  • Selon l'organisme
  • De plusieurs milliers à plusieurs millions de nucléotides
  • Varie considérablement
  • Hélice double brin
  • Appairage de base
  • Superhélice
  • S'associe à des protéines (notamment des histones) pour un encapsidation dense dans le noyau
  • Généralement simple brin (sauf les miARN et siARN double brin)
  • Diverses structures 3D sont possibles, par exemple des boucles par la formation de sections courtes avec appariement de bases (double brin)
  • Porte les informations héréditaires (collectivement connues sous le nom de génome) pour la construction et la fonction de l'organisme
  • Varie considérablement selon la classe, par exemple la fonction codante, régulatrice ou enzymatique (voir le tableau « Classification de l'ARN » ci-dessous)

Jordheim, L. P., Durantel, D., Zoulim, F. & Dumontet, C. Avancées dans le développement d'analogues nucléosidiques et nucléotidiques pour le cancer et les maladies virales. Nat. Rev. Drug Discov. 12, 447–464 (2013).

Deval, J. Stratégies antimicrobiennes : inhibition des polymérases virales par les nucléosides 3′-hydroxyles. Médicaments 69, 151–166 (2009).

Chilar, T. & Ray, A. S. Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse du VIH : 25 ans après la zidovudine. Antiviral Res. 85, 39–58 (2010).

El Safadi, Y., Vivet-Boudou, V. & Marquet, R. Inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH-1. Microbiole. Biotechnologie. 75, 723–737 (2007).

Burton, J.R. & Everson, G.T. Inhibiteurs de la polymérase HCV NS5B. Clin. Foie Dis. 13, 453–465 (2009).

De Clercq, E. Médicaments antiviraux en usage clinique actuel. J. Clin. Virol. 30, 115–133 (2004).

Schader, S. M. & Wainberg, M. A. Aperçu de la pathogenèse du VIH-1 grâce à la découverte de médicaments : 30 ans de recherche fondamentale et de préoccupations pour l'avenir. VIH SIDA Rév. 10, 91–98 (2011).

Balzarini, J., Herdewijn, P. & De Clercq, E. Schémas différentiels du métabolisme intracellulaire de la 2',3'-didehydro-2',3'-didésoxythymidine et de la 3'-azido-2',3'-didésoxythymidine, deux puissants composés du virus de l'immunodéficience humaine. J. Biol. Chem. 264, 6127–6133 (1989).

Ho, H.-T. & Hitchcock, M. J. M. Pharmacologie cellulaire de la 2′,3′-Dideoxy-2′,3′-didéshydrothymidine, un analogue nucléosidique actif contre le virus de l'immunodéficience humaine. Antimicrobien. Agents Chemother. 33, 344–349 (1987).

Balzarini, J. et al. L'activité anti-rétrovirus in vitro et in vivo et le métabolisme intracellulaire de la 3′-azido-2′,3′-didésoxythymidine dépendent fortement de l'espèce cellulaire. Biochimie. Pharmacol. 37, 2065–2068 (1988).

McKenna, C. E., Kashemirov, B. A., Peterson, L. W. & amp Goodman, M. F. Modifications de la fraction triphosphate dNTP : des sondes mécanistiques pour les ADN polymérases à la conception de médicaments antiviraux et anticancéreux. Biochim. Biophys. Acta 1804, 1223–1230 (2010).

Freeman, S. & Ross, K. C. Conception de promédicaments pour les phosphates et les phosphonates. Programme. Méd. Chem. 34, 112–142 (1997).

Van Rompay, A.R., Johansson, M. & Karlsson, A. Phosphorylation de nucléosides et d'analogues de nucléosides par des nucléosides monophosphates kinases de mammifères. Pharmacol. Là. 87, 189–198 (2000).

Meier, C., Knispel, T., De Clercq, E. & Balzarini, J. CycloSal-Pro-nucléotides (cycloSal-NMP) de la 2′,3′-didésoxyadénosine (ddA) et de la 2′,3′-didésoxy-2′,3′-didéshydroadénosine (d4A) : synthèse et évaluation antivirale d'un système de délivrance hautement efficace. J. Méd. Chem. 42, 1604–1614 (1999).

Meier, C., Lomp, A., Meerbach, A. et Wutzler, P. CycloPronucléotides Sal-BVDUMP : comment convertir un analogue de nucléoside antiviral inactif en un composé bioactif contre l'EBV. J. Méd. Chem. 45, 5157–5172 (2002).

Wagner, C. R., Iyer, V. V. & McIntee, E. J. Pronucléotides : vers le in vivo délivrance de nucléotides antiviraux et anticancéreux. Méd. Rés. Tour. 20, 417–451 (2000).

Mutahir, Z. et al. Réglage fin de la régulation de la thymidine kinase 1 via la formation de tétramères. FEBS J. 280, 1531–1541 (2013).

Hecker, S.J. & Erion, M.D. Prodrugs of phosphates and phosphonates. J. Méd. Chem. 51, 2328–2345 (2008).

Pradere, U., Garnier-Amblard, E.C., Coats, S.J., Amblard, F. & Schinazi, R.F. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem. Tour. 114, 9154–9218 (2014).

Ho, H.-T. & Hitchcock, J. M. Pharmacologie cellulaire de la 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydrothymidine, un analogue nucléosidique actif contre le virus de l'immunodéficience humaine. Antimicrobien. Agents Chemother. 33, 844–849 (1989).

Zhang, Y., Gao, Y., Wen, X. & Ma, H. Stratégies actuelles pour améliorer l'absorption orale des analogues nucléosidiques. Asiatique J. Pharm. Sci. 9, 65–74 (2014).

Cahard, D., McGuigan, C. & J. Balzarini, J. Aryloxyphosphoramidate triesters comme protides. Mini rév. Med. Chem. 4, 371–381 (2004).

Meier, C. & Balzarini, J. Application de l'approche cycloSal-prodrogue pour améliorer le potentiel biologique des biomolécules phosphorylées. Antiviral Res. 71, 282–292 (2006).

Meier, C.C.ycloLes phosphates de sel en tant que chevaux de Troie chimiques pour l'administration intracellulaire de nucléotides et de glycosylmonophosphates – la chimie rencontre la biologie. EUR. J. Org. Chem. 5, 1081–1102 (2006).

Meier, C., Lorey, M., De Clercq, E. & Balzarini, J. CycloSal-2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydrothymidine monophosphate (cycloSal-d4TMP) : synthèse et évaluation antivirale d'un nouveau système de délivrance de d4TMP. J. Méd. Chem. 41, 1417–1427 (1998).

Jessen, H. J., Balzarini, J. & Meier, C. Le piégeage intracellulaire de cycloSal-pronucléotides : modification de promédicaments avec des esters d'acides aminés. J. Méd. Chem. 51, 6592–6598 (2008).

Gisch, N., Balzarini, J. & Meier, C. Doublement chargé cycloSaligényl-pronucléotides. 5,5'-Bis(cycloSaligényl-2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydrothymidine monophosphates). J. Méd. Chem. 52, 3464–3473 (2009).

Krylov, I. S., Kashemirov, B. A., Hilfinger, J. M. & McKenna, C. E. Evolution d'une approche de promédicament basée sur les acides aminés : restez à l'écoute. Mol. Pharmacie. 10, 445–458 (2013).

Furman, P.A. et al. Phosphorylation de la 3'-azido-3'-désoxythymidine et interaction sélective du 5'-triphosphate avec la transcriptase inverse du virus de l'immunodéficience humaine. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 83, 8333–8337 (1986).

Törnevik, Y., Ullman, B., Balzarini, J., Wahren, B. & Eriksson, S. La cytotoxicité de la 3′-azido-3′-désoxythymidine est en corrélation avec les niveaux de 3′-azidothymidine-5′-monophosphate (AZTMP) , tandis que l'activité du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est en corrélation avec les niveaux de 3′-azidothymidine-5′-triphosphate (AZTTP) dans les cellules lymphoblastoïdes T CEM en culture. Biochimie. Pharmacol. 49, 829–837 (1995).

Mackman, R.L. et al. Synthèse et activité anti-VIH des pyrimidine phosphonométhoxy nucléosides cycliques et de leurs promédicaments : une comparaison des phosphonates et des nucléosides correspondants. Nucléosides Nucléotides Acides nucléiques 26, 573–577 (2007).

Jessen, H. J., Schulz, T., Balzarini, J. & Meier, C. Protection bioréversible des nucléosides diphosphates. Angew. Chem. Int. Éd. Anglais 47, 8719–8722 (2008).

Schulz, T., Balzarini, J. & Meier, C. L'approche DiPPro: synthèse, hydrolyse et activité antivirale des promédicaments lipophiles d4T diphosphate. ChemMedChem. 9, 762–775 (2014).

Pertenbreiter, F., Balzarini, J. & Meier, C. Promédicaments nucléosidiques mono- et diphosphate de 2',3'-didésoxyuridine et 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydrouridine. ChemMedChem. 10, 94–106 (2015).

Weinschenk, L., Schols, D., Balzarini, J. & Meier, C. Nucleoside diphosphate prodrugs: non-symétrique DiPPro-nucléotides. J. Méd. Chem. 58, 6114–6130 (2015).

Sienaert, R. et al. Reconnaissance spécifique des analogues nucléosidiques bicycliques de la pyrimidine, une nouvelle classe d'inhibiteurs très puissants et sélectifs du virus varicelle-zona (VZV), par la thymidine kinase codée par le VZV. Mol. Pharmacol. 61, 249–254 (2002).

Tan, X., Chu, C. K. & Boudinot, F. D. Développement et optimisation d'analogues et de promédicaments nucléosidiques anti-VIH : examen de leur pharmacologie cellulaire, relations structure-activité et pharmacocinétique. Av. Médicament Livr. Tour. 39, 117–151 (1999).

Bonnaffé, D., Dupraz, B., Ughetto-Monfrin, J., Namane, A. & Dinh, T. H. Synthèse des acyl pyrophosphates - application à la synthèse de prodrogues nucléotidiques lipophiles. Tétraèdre Lett. 36, 531–534 (1995).

Kreimeyer, A., Andrè, F., Gouyette, C. & Dinh, T. H. Transport transmembranaire de l'adénosine 5'-triphosphate à l'aide d'un dérivé lipophile du cholestérol. Angew. Chem. Int. Éd. Anglais 37, 2853–2855 (1998).

Kumar, S. et al. Les nucléotides terminaux marqués au phosphate : synthèse, applications et effet de liaison sur l'incorporation par les ADN polymérases. Nucléosides Nucléotides Acides nucléiques 24, 401–408 (2005).

Sood, A. et al. Des nucléotides terminaux marqués au phosphate avec des propriétés de substrat améliorées pour des dosages homogènes d'acides nucléiques. Confiture. Chem. Soc. 127, 2394–2395 (2005).

Vinogradov, S.V., Kohli, E. & Zeman, A.D. Comparaison des supports de médicaments nanogel et de leurs formulations avec des nucléosides 5'-triphosphates. Pharmacie. Rés. 23, 920–930 (2006).

Galmarini, C.M. et al. Les nanogels polymères contenant la forme triphosphate d'analogues nucléosidiques cytotoxiques présentent une activité antitumorale contre les lignées cellulaires de cancer du sein et colorectal. Mol. Cancer là-bas. 7, 3373–3380 (2008).

Peters, G.J., Adema, A.D., Bijnsdorp, I.V. & Sandvold, M.L. Prodrogues lipophiles et formulations d'analogues (désoxy)nucléosidiques et fluoropyrimidiques conventionnels dans le cancer. Nucléosides Nucléotides Acides nucléiques 30, 1168–1180 (2011).

Menger, F.M., Guo, Y. & Lee, A.S. Synthesis of a lipid peptide drug conjugateN-4-(acylpeptidyl)-ara-C. Bioconjugué Chem. 5, 162–166 (1994).

Ibrahim, S. S., Boudinot, F. D., Schinazi, R. F. & Chu, C. K. Propriétés physicochimiques, bioconversion et disposition des promédicaments lipophiles de la 2',3'-didésoxycytidine. Chimie antivirale. Chemmère. 7, 167–172 (1996).

Horwitz, J.P., Chua, J., Da Rooge, M.A., Noel, M. & Klundt, I.L. Nucleosides. IX. La formation de nucléosides pyrimidiques 2',2'-insaturés via une nouvelle réaction de bêta-élimination. J. Org. Chem. 31, 205–211 (1966).

Warnecke, S. & Meier, C. Synthèse des nucléosides di- et triphosphates et des dinucléosides polyphosphates avec des nucléotides cycloSal. J. Org. Chem. 74, 3024–3030 (2009).

DeWit, M. W. & amp Gillies, E. R. Un polymère biodégradable en cascade basé sur des réactions alternées de cyclisation et d'élimination. Confiture. Chem. Soc. 131, 18327–18334 (2009).

Bonnaffé, D., Dupraz, B., Ughetto-Monfrin, J., Namane, A. & Dinh, T. H. Prodrogues nucléotidiques lipophiles potentielles - synthèse, hydrolyse et activité antivirale des nucléotides acyl AZT et d4T. J. Org. Chem. 61, 895–902 (1996).

Sarac, I. & Meier, C. Synthèse automatisée efficace en phase solide d'ADN et d'ARN 5'-triphosphates. Chem. EUR. J. 21, 1–7 (2015).

Tonn, V. C. & Meier, C. Synthèse en phase solide de nucléosides (poly)phosphorylés et de conjugués. Chem. EUR. J. 17, 9832–9842 (2011).

Wolf, S., Zismann, T., Lunau, N. & Meier, C. Synthèse fiable de diverses glycopyranoses nucléosidiques diphosphates. Chem. EUR. J 15, 7656–7664 (2009).


Résumé

L'ATP extracellulaire est un agoniste de récepteur connu chez les animaux et il a déjà été démontré qu'il altère la croissance des plantes. Nous avons donc cherché à savoir si les dérivés de l'ATP pouvaient fonctionner en dehors des cellules végétales en tant qu'agents de signalisation. Les réponses de signalisation induites par les nucléotides exogènes dans les cellules animales comprennent généralement des augmentations de la concentration de calcium cytoplasmique libre ([Ca 2+ ]cyt). Nous avons évalué la capacité de l'adénosine 5′-[γ-thio]triphosphate (ATPγS) appliquée de manière exogène, de l'adénosine 5′-[β-thio]diphosphate (ADPβS) et de l'adénosine 5′-O-thiomonophosphate pour altérer [Ca 2+ ]cyt dans l'apoaequorine transgénique intacte Arabidopsis thaliana semis. ATPγS et ADPβS augmentent [Ca 2+ ]cyt, et cette augmentation est encore renforcée lorsque les nucléotides sont ajoutés avec l'éliciteur acide oligogalacturonique. Le traitement exogène avec l'ATP augmente également le niveau de transcrits codant pour les protéines kinases activées par les mitogènes et les protéines impliquées dans la biosynthèse de l'éthylène et la transduction du signal. L'augmentation de [Ca 2+ ]cyt induite par les dérivés nucléotidiques peut être supprimée par des agents bloquant les canaux Ca 2+ et par le chélateur du calcium 1,2-bis(o-aminophénoxy)éthane-N,N,Non,Non-tétraacétique (BAPTA), et les changements dans l'expression des gènes peuvent être partiellement bloqués par ces agents. Ces observations suggèrent que l'ATP extracellulaire peut activer les voies de signalisation cellulaire médiées par le calcium chez les plantes, jouant potentiellement un rôle physiologique dans la transduction des réponses au stress et aux blessures.


Divers rôles de la nucléoside diphosphate kinase dans la stabilité du génome et la capacité de croissance

La nucléoside diphosphate kinase (NDK), une enzyme omniprésente, catalyse le transfert réversible du phosphate des nucléosides triphosphates aux nucléosides diphosphates et fonctionne pour maintenir les pools de ribonucléotides et de désoxyribonucléotides dans la cellule. Comme même un déséquilibre mineur dans les pools de nucléotides peut être mutagène, NDK joue un rôle antimutateur dans le maintien de l'intégrité du génome. Cependant, le mécanisme des rôles antimutateurs de NDK n'est pas complètement compris. De plus, les NDK jouent un rôle important dans les interactions hôte-pathogène, les métastases, la régulation des gènes et divers processus métaboliques cellulaires. Pour ajouter à ces divers rôles du NDK dans les cellules, une étude récente révèle maintenant que le NDK peut même conférer des phénotypes mutateurs à la cellule en agissant sur les désoxyribonucléosides diphosphates endommagés qui peuvent se former pendant le stress oxydatif. Dans cette revue, nous discutons des rôles de NDK dans l'homéostasie des pools de nucléotides et de l'intégrité du génome, et ses implications possibles pour conférer une aptitude à la croissance/survie aux organismes dans les niches environnementales changeantes.

Ceci est un aperçu du contenu de l'abonnement, accessible via votre institution.